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尿液來源的細胞在再生醫學中大有作為
日期：2025-01-03 05:21
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摘要：
尿液是一個令人難以置信的復雜的生物流體。尿液的物理性狀，如尿量、顏色、透明度、氣味、pH和比重等，以及尿液的化學成分，都能提供有關一個人的健康與否、他們所吃的什么、他們正在服用什么藥和環境中什么樣污染物的關鍵信息。用于醫療目的的尿液分析可追溯到超過3000年前。
根據之前的的一項研究，科學家門在人類尿液中檢測到3000多種化學物質或“代謝產物”。此外，根據一些其他的研究，尿液中某些氣體分子的少許痕跡可以告訴我們體內是否發生異常狀況，測量這些揮發性標記物可能是一個無創診斷**的新方法。
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尿液是一個令人難以置信的復雜的生物流體。尿液的物理性狀，如尿量、顏色、透明度、氣味、pH和比重等，以及尿液的化學成分，都能提供有關一個人的健康與否、他們所吃的什么、他們正在服用什么藥和環境中什么樣污染物的關鍵信息。用于醫療目的的尿液分析可追溯到超過3000年前。
根據之前的的一項研究，科學家門在人類尿液中檢測到3000多種化學物質或“代謝產物”。此外，根據一些其他的研究，尿液中某些氣體分子的少許痕跡可以告訴我們體內是否發生異常狀況，測量這些揮發性標記物可能是一個無創診斷**的新方法。
尿液中還存在一些從動物（包括人類）組織（主要是腎臟）中脫落的細胞，可以提取出這些細胞，將它們重編程為誘導性多能干細胞（iPS細胞）。鑒于iPS細胞能夠分化為體內幾乎任何一種類型的細胞，因此可將所產生的iPS細胞分化為不同研究所需的細胞。相比于經常使用的皮膚細胞和血細胞，在將它們重編程為iPS細胞之前，需要利用侵入性的方法從動物體內獲取皮膚組織和血液。這種侵入性方法不僅令實驗對象產生疼痛感，而且還會提高感染上HIV、HBV和HCV等病原體的風險。相比而言，收集實驗對象的尿液更加簡單，根本無需采用侵入性方法，而且成本更低。
更加重要的是，在一項新的研究中，研究人員發現早產兒的尿液甚至含有腎臟干細胞，而無需經過iPS細胞的中間階段，這樣，只需直接從尿液中分離出腎臟干細胞，就可在體外進行增殖，就有可能用于再生醫學，**腎臟相關**。
而在另一項研究中，研究人員闡述了其直接將尿液中的干細胞轉化成為膀胱樣細胞，比如平滑肌和泌尿道上皮細胞系等。而且尿液衍生的細胞同樣也可以形成骨骼、軟骨、骨骼肌等組織；細胞的多潛能性揭示了其可以用于多種療法之中。
接下來，小編盤點一下過去幾年利用源自尿液的細胞開展的研究，供大家閱讀。尤其難能可貴的是，我國科學家裴端卿與潘光錦研究團隊在這方面大放異彩，值得大家學習。
1. Nat Methods：將尿液中細胞重編程為神經元細胞的技術
用干細胞來修復**、肝臟等器官已經有了成功的案例，但用來修復神經組織卻顯得很難，因為自體神經干細胞的提取很困難。中科院的裴端卿與潘光錦研究團隊建立了一種高效、快速獲取神經干細胞的辦法。這種辦法可以在使用添加小分子的培養基條件下將尿液細胞直接重編程為神經干細胞，然后在體外擴增并進一步分化產生具有生理功能的各種類型神經元和膠質細胞。
為何尿液中能提取出神經干細胞？據介紹，由于尿液中有腎臟脫落的表皮細胞，經過處理就可以變成神經干細胞，只需要三周就可以培育出來。
來自中國中科院廣州生物醫學與健康研究所、大連醫科大學、中國科學技術大學、香港理工大學、香港大學和澳門大學的研究人員開發出一種技術將在尿液中發現的細胞重編程為神經祖細胞(neural progenitor cell)，其中神經祖細胞能夠分化為神經元。在這項研究中，研究人員描述了他們如何能夠將在尿液中發現的腎上皮細胞重編程為神經祖細胞，而且這些神經祖細胞適合用于神經**研究。相關研究結果12月9日在線刊登在Nature Methods期刊上。
在這項新的研究中，研究人員發現他們能夠將從腎內壁上自然脫落下來而進入尿液中的細胞重編程為多能性干細胞。在這種情況下，他們收集來自三個分別為37歲、25歲和10歲的人的尿液樣品，并將在尿液中發現的腎上皮細胞重編程為神經祖細胞。一旦成功實現，這些神經祖細胞然后在培養皿中培養從而產生成熟的神經元和神經膠質細胞。通過對產生的神經元進行測試，研究人員發現它們能夠產生電脈沖，這就意味著它們能夠像正常的神經元那樣發揮作用。接下來，研究人員將這些神經元移植到試驗用小鼠的大腦中，并且發現它們能夠存活高達至少一個月的時間。他們報道，迄今為止，他們還不清楚這些神經元是否可能持續更長的時間，或者這些神經元是否*終被整合進神經網絡之中以便作為這種系統中正常的一部分。
除了發現尿液中的細胞能夠被用來產生神經祖細胞，研究人員也**性地開發出一種重編程這些細胞的新方法。他們不將病毒注射到這些細胞之中，相反使用**DNA片段。他們報道，他們的過程只需更少的時間，而且這些重編程細胞更不可能產生腫瘤。這個新過程的另一個明顯的益處是利用尿液樣品而不是采集血液或進行活組織檢查就能夠產生多能性細胞，即這種過程是一種更少侵入性的方法。研究人員說，他們的過程能夠被用來再生祖細胞以便進行與特異性**相關聯的研究。（Nature Methods, doi:10.1038/nmeth.2283）
2. Cell Regeneration：廣州生物院成功利用人尿液誘導多能干細胞獲得再生牙齒
近日，中科院廣州生物醫藥與健康研究院裴端卿博士領導的研究團隊通過人鼠組織重組的培養體系證實了人尿液多能干細胞可被用于構建再生牙齒。這是科學家**利用人誘導多能干細胞獲得成型的再生器官。該研究成果于7月30日在線發表在學術期刊Cell Regeneration上。
由于牙源性上皮細胞在成體中已無法獲得，裴端卿研究團隊通過誘導尿液細胞來源的多能干細胞分化為上皮樣的膜狀結構，取代再生牙齒的構建必須得上皮組織。該誘導多能干細胞衍生的上皮組織接受小鼠牙胚間充質的成牙信號，共同啟動了再生牙齒的發**育，并在移植到**缺陷鼠體內3周后形成了牙樣結構。這些牙樣結構具有人牙齒的正常結構，其中成釉細胞和牙釉質是由尿液誘導多能干細胞衍生的上皮組織發育而來的。此外，這些牙樣結構與正常人牙有相似的理化性質，包括相似的硬度、彈性模量和一致的化學組成成分。
雖然該牙齒再生方法中還存在一些問題，如小鼠細胞的參與、30％的成牙率以及釉質硬度較低等，但未來可以通過人源間充質細胞的取代和培養體系的優化解決克服這些不足。該研究成果將為今后實現再生牙齒臨床個性化**奠定重要基礎。（Cell Regeneration, doi:10.1186/2045-9769-2-3）
3. Stem Cells：科學家發現來自尿液的干細胞或具有強大的**潛能
是否將來用干細胞****就好比取病人尿液那么簡單？近日，刊登在國際雜志STEM CELLS上的一篇研究報告中，來自Wake Forest Baptist醫學研究中心的研究者通過研究揭示，尿液中的干細胞可以被直接重編程為多種類型的細胞。
Yuanyuan Zhang博士表示，這些干細胞可以通過非侵入性低廉的方式從病人的尿液樣本中獲得，而無需進行手術過程。
文中研究者闡述了其直接將尿液中的干細胞轉化成為膀胱樣細胞，比如平滑肌和泌尿道上皮細胞系等。但是尿液衍生的細胞同樣也可以形成骨骼、軟骨、骨骼肌等組織；細胞的多潛能性揭示了其可以用于多種療法之中。
Zhang博士說道，這些干細胞可以被無限用于泌尿系統相關的**，比如腎臟**等，同樣也可以應用于其它領域，同樣也可以用于工程化取代膀胱及其它泌尿器官。
這項研究中，研究者從5至72歲的17個健康個體中取得了尿液樣本，通過對尿液處理從中分理出細胞，下一步研究者將對細胞轉化成為多種類型細胞的能力進行詳細的檢測和評估。
細胞可以分化成為三種組織層：內胚層、外胚層和中胚層，其也是成為真正干細胞的標志，研究者將可以分化為平滑肌和膀胱上皮細胞的細胞置于由豬腸組建的支架上，當將其植入小鼠機體一個月時，細胞就可以形成多層組織（類似于組織樣結構）。
由尿液產生的干細胞具有間質細胞的標志，后者是來自于結締組織的成體干細胞；同樣這些干細胞也具有外膜細胞特性。那么這些干細胞到底來自哪里？研究者表示，這些細胞源于上泌尿道，包括腎臟；對于接受男性捐贈者捐贈且進行腎臟移植的女性參與者，研究者發現這些患者體內的尿液干細胞中含有Y染色體，這也就揭示了腎臟或許是這些干細胞的來源。
*后研究者Zhang表示，鑒別出了這些干細胞的來源將幫助我們更好地理解泌尿系統中間充質細胞多潛能性及其應用價值。（Stem Cells, doi:10.1002/stem.1424）
4. JASN：尿液中腎管狀細胞是iPS細胞理想來源
從中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院了解到，該院科研專家研究發現，人體尿液中的腎管狀細胞是誘導多能干細胞的理想來源之一，因為它的提取方法比其他辦法更簡單，且質量高。
此研究成果是由中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院的外籍科學家Miguel Esteban博士領導的21名研究人員，花了8個多月時間研究完成。他們*終找到了利用尿液中的腎管狀細胞成功將其誘導為多能干細胞的方法。Miguel Esteban表示，這種技術操作重現性好，所產生的誘導多能干細胞表現出很好分化能力。這篇名為《尿液，誘導多能干細胞的理想來源之一》的文章于6月3日在《美國腎臟學會期刊》（Journal of the American Society of Nephrology）上在線發表。
如今，自從誘導多能干細胞技術出現后，世界各地的研究者都在對這項技術進行研究開發，它不僅具有胚胎干細胞的多能性，而且不涉及人類倫理問題，對再生醫學來說，有著不可估量的潛在價值。目前，人體的許多細胞組織都能夠被成功誘導成為多能干細胞，比如皮膚的成纖維細胞、角質細胞、神經干細胞、羊水細胞、血液細胞等等，但是哪種組織細胞來源*好，目前尚無定論。
對此，Miguel Esteban解釋稱，有時候在有某些皮膚病或者血友病、艾滋病等血液**病人身上，未必能從他們的皮膚成纖維細胞或者血液細胞中提取出誘導干細胞，因為他們的這些細胞可能不健康。
因而，他們開始尋找其他方法獲取，為病人們減輕不必要的痛苦。他們隨機挑選了13名年齡為20至30歲的不同膚色的人群，從他們的尿液中分離出來源于腎的管狀細胞的尿細胞，用腎上皮細胞培養基培養之后，再用逆轉錄病毒感染的方法將四種外源因子導入到這13名供者的尿細胞中，16至25天內，出現胚胎干細胞樣的克隆，再將這些克隆挑出來繼續培養，*終獲得穩定的誘導多能干細胞。
為了鑒定這些尿細胞來源的多能干細胞是否具有良好的分化能力，Miguel Esteban將尿細胞向三胚層定向分化，分別為外胚層的神經元細胞，中胚層的心肌細胞，和內胚層的肝細胞。經實驗鑒定，這些分化的心肌細胞具有動作電位和鈣流，證明其具有生理功能。（Journal of the American Society of Nephrology, doi:10.1681/ASN.2011010106）
5. JASN：腎臟干細胞新來源---早產兒尿液
根據一項新的研究，從早產兒尿液中非侵入式收集的腎臟祖細胞（kidney progenitor cells, 也譯作腎臟前體細胞）可能導致人們在針對腎病和腎損傷病人的再生性腎臟修復方面取得突破。相關研究結果于2016年3月3日在線發表在Journal of the American Society of Nephrology期刊上，論文標題為“Urine of Preterm Neonates as a Novel Source of Kidney Progenitor Cells”。
就人類而言，在懷孕大約34周后，腎臟發育就完成了，在此之后，腎細胞因自然老化、**或創傷而丟失。科學家們一直在尋找方法再生腎細胞，比如誘導其他類型的細胞表現出腎臟中這些細胞的過濾性質。
為了解決這個問題，來自比利時天主教魯汶大學的Elena Levtchenko博士、Fanny Oliveira Arcolino理科碩士及其同事們研究了健康成年人尿液中是否存在干細胞或腎臟祖細胞，然而，他們發現在腎臟成熟后，這些未分化的細胞非常罕見。“因此，我們認為早產嬰兒的尿液可能是一種更好的替代選擇，這是因為他們的腎臟仍然處于發育之中”， Levtchenko解釋道，“我們收集了出生**后的早產新生兒的尿液，結果發現在50%的情形下，尿液樣品含有腎臟祖細胞。”這些祖細胞能夠分化為成熟的腎細胞，而且也具有阻止細胞死亡的防御機制。
早產新生兒腎臟祖細胞可能代表著一種強大的工具用于受損腎臟的細胞**和再生。早產嬰兒出生后，立即獲得從其尿液中收集到的腎臟祖細胞，并利用它們作為一種**手段有可能挽救這些新生兒的生命。（Journal of the American Society of Nephrology, doi:10.1681/ASN.2015060664）
6. Sci Rep：日本利用鼠尿液中的細胞成功克隆老鼠 可望應用于瀕危動物繁殖
日本山梨大學研究團隊利用取自老鼠尿液內細胞，成功克隆老鼠，這項技術能避免傷害捐贈者，可望應用在瀕臨絕種動物的繁殖上。
據日本放送協會（NHK）報道，山梨大學生命環境學部生命工學科的若山照彥教授領導的團隊，成功獲得這項研究成果。研究團隊把從老鼠尿液采取的細胞移植入卵子內，培育出克隆鼠，這是全球**成功之舉。若山照彥表示，“對這項世界開創的研究成果感到很高興，此技術具有大幅擴展可克隆條件的可能性。”
報道稱，研究團隊利用此技術成功培育出3只雌、1只雄共4只克隆鼠，其中1只雌鼠在出生后2周死亡，其他3只克隆鼠都長到成年，并經過交配生下幼鼠，證實具有正常生育能力。此技術與從血液中采取細胞等方法不同，不會對捐贈者的身體造成傷害，今后可望應用于繁殖瀕臨絕種物物等。
由于捕捉和壓制住野生動物有可能造成動物死亡，因而不傷害動物身體的采取細胞技術有其必要，這次的研究是在更接近自然狀態下采取少量尿液并成功培育出克隆鼠，可望應用于瀕臨絕種動物的繁殖上。
