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Nature子刊：30%結直腸癌細胞的“命門”竟是一個氨基酸
日期：2025-01-05 09:33
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摘要：
結直腸癌是中國*常見的癌癥類型之一，每年有超過300萬的新增病例，且發病人群在近年來呈現出年輕化的趨勢，成為了一個需要重點應對的公共健康問題。
*近，來自凱斯西儲大學、第三軍醫大學等中美兩國研究機構的科學家們發現，相當一部分的結腸癌對谷氨酰胺（glutamine）有著特殊的“嗜好”，對這一種非必需氨基酸有著高于其他細胞的需求。然而，嗜好往往會成為一個人的弱點乃至“命門”，對于癌細胞也同樣如此。研究者認為，癌細胞的這一弱點可能成為下一個**結直腸癌的有效**靶點。這一成果發表于近期的Nature子刊...
結直腸癌是中國*常見的癌癥類型之一，每年有超過300萬的新增病例，且發病人群在近年來呈現出年輕化的趨勢，成為了一個需要重點應對的公共健康問題。
*近，來自凱斯西儲大學、第三軍醫大學等中美兩國研究機構的科學家們發現，相當一部分的結腸癌對谷氨酰胺（glutamine）有著特殊的“嗜好”，對這一種非必需氨基酸有著高于其他細胞的需求。然而，嗜好往往會成為一個人的弱點乃至“命門”，對于癌細胞也同樣如此。研究者認為，癌細胞的這一弱點可能成為下一個**結直腸癌的有效**靶點。這一成果發表于近期的Nature子刊《Nature Communications》上。
▲谷氨酰胺結構
原來，這類對谷氨酰胺有著特殊嗜好的結腸癌細胞均帶有PIK3CA基因突變，后者廣泛存在多種類型的腫瘤中，包括約30%結腸癌細胞。該基因編碼磷脂酰肌醇3-激酶(P13K)的催化亞基p110α。P13K對于細胞的增殖、存活和轉移均具有重要的調控作用，其一旦被活化則可激活PI3K-Akt等經典信號通路，對細胞產生廣泛的影響。這種突變的p110α會*終導致谷丙轉氨酶2（GPT2）表達量的明顯提高，而谷氨酰胺正是GPT2的底物。
▲三羧酸循環示意圖
其實，谷氨酰胺對于癌細胞有著非同尋常的意義。不同于正常細胞，被癌細胞攝取的葡萄糖主要通過糖酵解途徑分解為乳酸從而產生能量，即便是在有氧的情況下。另一方面，谷氨酰胺往往是癌細胞中三羧酸（TCA）循環的起點，其需通過包括谷丙轉氨酶（GPT）在內的三種酶被轉化為α-酮戊二酸（αKG），然后再正式進入TCA循環。在帶有PIK3CA基因突變的癌細胞中，由于GPT2活性異常升高，使得對谷氨酰胺的需求量也大大提高，成為了這些癌細胞的“命門”。
當研究者停止向體外培養的攜帶PIK3CA基因突變的癌細胞供應谷氨酰胺時，這些癌細胞便會經不住“考驗”而死亡，而不帶有該突變的癌細胞則不受影響。不僅如此，當研究者向帶有PIK3CA基因突變的結直腸癌小鼠模型注射氨基氧乙酸（aminooxyacetate）后，其腫瘤成長則會被抑制。氨基氧乙酸是包括GPT2在內多種轉氨酶的小分子抑制劑。
▲氨基氧乙酸結構
“我們將基于這一發現于今年夏天在塞德曼癌癥中心（University Hospitals Seidman Cancer Center）啟動結直腸癌的臨床試驗，”文章作者之一、塞德曼癌癥中心的Neal Meropol教授表示。在這一由他領導的臨床試驗中，研究者將測試某種谷氨酸代謝抑制劑對于晚期結直腸癌患者的**效果。
